인간 면역체계의 물리적 배선도

Nature 608권, 397~404페이지(2022)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

인간의 면역 체계는 몸 전체를 순환하는 분산된 세포 네트워크로 구성되어 있으며, 이는 물리적 연관성을 동적으로 형성하고 세포 표면 프로테옴 간의 상호 작용을 통해 통신해야 합니다1. 치료 가능성에도 불구하고 이러한 표면 상호 작용에 대한 지도는 여전히 불완전합니다3,4. 여기서는 처리량이 높은 표면 수용체 스크리닝 방법을 사용하여 인간 백혈구에서 검출 가능한 대부분의 표면 단백질을 포함하는 재조합 라이브러리를 통해 직접적인 단백질 상호 작용을 체계적으로 매핑했습니다. 우리는 각각의 새로운 상호작용의 생물물리학적 매개변수를 독립적으로 검증하고 결정하여 인간 면역 세포를 연결하는 수용체 배선에 대한 높은 신뢰도와 정량적 관점을 얻었습니다. 상호작용체를 발현 데이터와 통합함으로써 우리는 면역 상호작용의 역학 추세를 식별하고 기본 원리로부터 세포 연결성을 예측하는 환원주의 수학적 모델을 구축했습니다. 우리는 또한 몸 전체의 면역 상호 작용을 추론하는 대화형 다중 조직 단일 세포 아틀라스를 개발하여 다세포 네트워크의 새로운 상호 작용 및 허브에 대한 잠재적인 기능적 맥락을 드러냈습니다. 마지막으로, 우리는 인간 백혈구의 표적 단백질 자극을 다중 고함량 현미경과 결합하여 면역 반응을 조절하고 세포 간 결합의 정상적인 패턴을 유지한다는 측면에서 우리의 수용체 상호 작용을 기능적 역할에 연결했습니다. 함께, 우리의 연구는 면역 세포 연결의 시스템 수준 원리에서 개별 수용체의 기계적 특성화까지 확장되는 인간 면역 체계의 세포 간 배선에 대한 체계적인 관점을 제공하며, 이는 치료 개입의 기회를 제공할 수 있습니다.

인간의 면역 체계는 신체 전체에 분포되어 있는 고도로 이동하고 순환하는 세포 유형으로 구성되어 있음에도 불구하고 신체의 다른 항상성 기관 시스템과 동일한 조정 및 응집력을 유지해야 합니다. 세포 표면 단백질의 다양한 배열은 면역 세포를 상호 연결된 세포 공동체로 구성하여 신호 전달과 구조적 접착 모두에 작용하는 물리적 상호 작용을 통해 세포를 연결합니다5. 면역 체계는 한 관점에서 세심하게 조정된 세포 유형 네트워크로 설명되어 왔으며6,7 확장하면 네트워크를 함께 유지하는 물리적 연결입니다3. 결과적으로, 면역 수용체는 사실상 세포 활성화의 모든 단계를 조절하며 종양 감시부터 자가면역, 감염 통제에 이르기까지 다양한 항상성 및 병리학적 과정의 중요한 중재자로 평가됩니다. 이러한 이유로 전신 투여 의약품에 대한 접근성과 함께 면역 표면 단백질과 이들의 상호 작용은 특히 매력적인 치료 목표입니다2,8.

분비된 단백질과 관련된 상호작용 네트워크는 이미 체계적으로 분류되어 있지만9,10, 면역체계에서 그리고 보다 일반적으로 기존 단백질 상호작용 데이터베이스 전반에 걸쳐 세포 표면 단백질 간의 상호작용은 상당히 과소평가되어 있습니다11,12. 일반적으로 약한 결합 친화도13,14 및 많은 고전적인 생화학적 접근법15,16에 대한 이러한 단백질의 낮은 다루기 쉬운 특성과 같은 막 내장 표면 단백질에서 비롯된 개별 문제를 해결하는 전문적인 방법이 개발되었습니다. 그러나 이러한 방법은 일반적으로 전체 세포 표면 프로테옴을 체계적으로 특성화하기 위한 처리량이 부족하거나 표면 단백질 토폴로지 및 복합체의 다양한 스펙트럼보다는 특정 단백질 계열에 대해서만 성공했습니다. 따라서 세포외 면역 수용체 상호작용에 대한 우리의 이해가 얼마나 완전한지는 아직 알려지지 않았습니다. 더욱이, 임상적으로 중요한 많은 면역 수용체는 수십 년 간의 연구에도 불구하고 생리학적 리간드가 발견되지 않은 채 '고아'로 남아 있습니다19,20,21,22. 면역 세포를 연결하는 물리적 상호 작용에 대한 체계적인 그림이 없으면 현재 면역 기능에 대한 진정한 시스템 수준의 견해를 생성하려는 모든 노력은 기껏해야 패치워크에 불과할 것입니다.