혈관 평활근 RhoA는 MAP4K4 활성을 조절하여 복부 대동맥 동맥류 형성을 방해합니다

커뮤니케이션 생물학 5권, 기사 번호: 1071(2022) 이 기사 인용

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작은 GTPase RhoA가 복부 대동맥류(AAA)의 병리학에서 역할을 하는지 여부는 확인되지 않았습니다. 우리는 정상 영역에 비해 인간 AAA 병변에서 RhoA 발현이 감소한다는 것을 보여줍니다. 또한, 혈관 평활근 세포(VSMC) 특이적 RhoA 조건부 녹아웃(cKO) 마우스에서 AAA 형성의 발생률이 증가합니다. RhoA cKO 생쥐의 대동맥 고리와 VSMC의 수축성이 감소하고 RhoA의 손실로 인해 VSMC 수축성과 관련된 유전자의 발현이 약화됩니다. RhoA 고갈은 대동맥과 VSMC에서 MAP4K4를 포함한 미토겐 활성화 단백질(MAP) 키나제 신호를 활성화합니다. DMX-5804에 의한 MAP4K4 활성 억제는 AAA 형성을 감소시킵니다. 활성 RhoA에 대한 결합 단백질인 Set는 RhoA가 없는 경우 MAP4K4 억제제인 ​​PP2A를 격리하여 MAP4K4 활성화 인자로 기능합니다. 결론적으로 RhoA는 Set과 협력하여 MAP4K4를 억제하여 AAA 형성에 대응합니다.

복부대동맥류(AAA)는 대동맥 파열과 돌연사를 유발하므로 생명을 위협하는 혈관질환이다1. AAA는 혈관 평활근 세포(VSMC) 힘 생성의 변화, 탄성 섬유의 분해 및 단편화, 내측 VSMC의 손실, 염증과 같은 여러 요인에 의해 형성됩니다2,3. VSMC의 수축성 손상은 AAA의 주요 촉진 요인이 될 수 있습니다. AAA 환자의 VSMC는 최근 비병리학적 대조군 VSMC에 비해 최대 수축이 손상된 것으로 나타났습니다4. 기계적 스트레스에 반응하기 위해 VSMC는 α-평활근 액틴(α-SMA 또는 ACTA2) 및 평활근 미오신 중쇄 11(MYH11)과 같은 높은 수준의 수축성 단백질을 발현하며 이러한 세포는 대동맥 벽의 안정화에 필수적입니다. . 또한, 수축성 단백질 및 관련 분자는 세포외 기질(ECM)5과의 연결을 통해 기계적 특성을 조절하여 대동맥의 힘 분포에 기여합니다. 대조적으로, 감소된 VSMC 힘 생성은 매트릭스 금속단백분해효소(MMP) 활성 및 염증성 사이토카인/케모카인 분비를 향상시킵니다6,7,8. AAA 형성을 방지하려면 VSMC를 건강하게 유지하는 것이 중요하다고 간주됩니다. 그러나 VSMC 수축 능력이 어떻게 조절되는지는 완전히 명확하지 않습니다.

RhoA는 VSMC9,10에서 풍부하게 발현되는 GTPase입니다. RhoA의 활동은 활성 GTP 바인딩 형식과 비활성 GDP 바인딩 형식 사이의 순환에 의해 규제됩니다. RhoA를 활성화하기 위해 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자는 RhoA로부터 GDP의 방출을 유도하여 세포질에서 GTP를 포획합니다. 활성화된 RhoA는 신호를 다운스트림 이펙터로 변환합니다. RhoA 불활성화의 경우 GTPase 활성화 단백질(GAP)은 RhoA의 고유 가수분해 활성을 강력하게 자극하여 GTP를 GDP로 가수분해합니다. RhoA는 VSMC 조절에 다양한 기능을 갖고 있으며 대동맥 구조의 형태학적 지원 및 유지 관리에 기여합니다. RhoA의 하류에 있는 분자인 Rho 관련 코일 코일 함유 키나제(ROCK)는 액틴 역학, 세포 수축 및 세포 운동성을 포함하여 RhoA의 기능 대부분을 중재합니다. RhoA/ROCK의 기능 장애는 동맥 경화증, 허혈성 손상, 폐고혈압 및 심부전의 발병과 연관되어 심혈관 질환의 발병으로 이어집니다15. ROCK을 통해 혈관계에서 RhoA의 역할이 활발하게 조사되었습니다. 그러나 VSMC의 RhoA 자체가 대동맥의 항상성을 어떻게 조절하는지는 불분명합니다.

이상의 배경을 토대로 AAA 환자의 정상 부위와 AAA 부위에서 RhoA 발현 수준을 조사한 결과, AAA 부위의 내측층에서 RhoA 발현 수준이 유의하게 감소하는 것을 확인하였다. 대동맥 VSMC에서 RhoA의 기능을 더 자세히 조사하기 위해 VSMC 특정 RhoA 조건부 녹아웃(cKO) 마우스가 Cre/loxP 시스템에 의해 생성되었습니다. 약리학적 자극은 대조군 마우스와 비교하여 RhoA cKO 마우스에서 AAA 형성을 고도로 유도했습니다. VSMC에서 RhoA의 소실은 대동맥고리와 VSMC의 수축성 및 수축과 관련된 유전자의 발현을 크게 감소시켰으며 염증 반응과 내피 손상을 증가시켜 단백질 분해 및 염증성 VSMC 표현형을 초래했습니다. 우리는 VSMC에서 RhoA에 의한 미토겐 활성화 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 4(MAP4K4)의 억제가 AAA 형성 예방에 중요하다는 것을 입증했습니다. 우리의 단백질체학 분석은 RhoA가 MAP4K4를 부정적으로 조절하는 기본 분자 메커니즘을 명확히 하는 데 도움이 되었습니다.